Epigenetiği ve Yaşlanma, Kanser ve Obezite için Ne Anlama Geldiğini Anlamak

Epigenetiği ve Yaşlanma, Kanser ve Obezite için Ne Anlama Geldiğini Anlamak

Alan yoğunlaştıkça, epigenetik hakkında - yani çevre gibi dış faktörlerin aslında genlerimizin kendilerini ifade etme şeklini etkileyebileceği fikri - ve yaşlanma ve kanser gibi hastalıklar üzerindeki etkilerinin ne olabileceği hakkında giderek daha fazla şey duyuyoruz. Bundan daha iyi bir kaynak yok Richard C. Francis 'S Epigenetik: Çevre Genlerimizi Nasıl Şekillendirir? , epigenetik kelimesinin 'DNA dizisinin kendisinde değişiklikler içermeyen uzun vadeli DNA değişikliklerini ifade ettiğini' açıklıyor. Bu epigenetik değişiklikler bazen mutasyonlar gibi esasen rastgele gerçekleşir. Ancak Francis'in yazdığı gibi, epigenetik değişiklikler çevremiz ve kirleticiler, beslenme ve sosyal etkileşimlere maruz kalma tarafından da gerçekleştirilebilir. Ve epigenetik süreçlere özgü olan (genetiğin aksine), tersine dönme potansiyeline sahip olmalarıdır. Aşağıda Francis, bizi epigenetiğin bazı zorlayıcı sonuçlarına götürüyor ve epigenetik araştırmalarının geleceğinin nereye gittiğini gösteriyor.

Richard C. Francis ile Soru-Cevap

Q

Epigenetik tam olarak nedir?

KİME

En kısaca ifade etmek gerekirse, epigenetik, genetik kodda değişiklikler içermeyen, kromozomlardaki uzun vadeli değişikliklerin incelenmesidir. Şimdi bu tanımı biraz açalım. Hepimizin genetik kod, bir genomu oluşturan dört “harf” (G, C, T, A) üzerindeki varyasyon dizileri hakkında bir sezgiye sahibiz. Alıntılara 'harfleri' koydum, çünkü bu, 'bazlar' olarak adlandırılan dört biyokimyasal maddeyi belirtmenin kısa bir yoludur - ve göreceğimiz gibi, epigenetik, bir senaryo veya metin olarak genom metaforundan bir kromozomların ve genlerin ne olduğuna dair daha fazla maddi görüş.

Her durumda, genetik kod, aslında üç boyutlu yapılar olan bir kromozomun yalnızca bir boyutudur. Epigenetik hakkında düşünmenin bir başka yolu, bu diğer iki boyutun incelenmesidir. Bu ekstra boyutlar, ister aktif ister sessiz olsun, gen davranışının düzenlenmesinde önemlidir. Birkaç tür epigenetik süreç, kromozomların üç boyutlu yapısını ve dolayısıyla gen davranışını değiştirir.

Epigenetik gen düzenlemesini benim “bahçe çeşitliliği” gen düzenlemesi dediğim şeyden ayırt etmek önemlidir. Bahçe çeşitliliği gen düzenlemesine bir örnek, geceleri ışıkları kapattığınızda ortaya çıkar. Siz karanlığa uyum sağladıkça koni hücrelerinizdeki genler devre dışı bırakılırken, birkaç saniye içinde retinanızdaki çubuk adı verilen bazı hücrelerde bulunan genler etkinleştirilir. Işıkları tekrar açtığınızda tersi olur. Bu örneğin gösterdiği gibi, bahçe tipi gen düzenlemesi, kısa vadeli gen düzenlemesidir. Öte yandan epigenetik gen regülasyonu uzun vadelidir, aylar, yıllar ve hatta ömürlerin zaman ölçeklerinde. Bunun nedeni, epigenetik değişikliklerin hücre bölünmesi sırasında, ana hücreden yavru hücreye ve bu soydaki diğer her hücreye bozulmadan geçmesidir. Yani epigenetik değişiklikler hücresel düzeyde kalıtsaldır.

Q

DNA'nın rolünü genel olarak abartıyor muyuz, yoksa abartıyor muyuz?

yüksek kaliteli çocuklar cadılar bayramı kostümleri

KİME

Evet! Naif genetik determinizm, genel olarak insanlar için varsayılan tutumdur. Örneğin, aile üyelerinin benzerliklerini açıklamanın en doğal yolu gibi görünüyor. Örneğin kardeşlerdeki farklılıkları açıklamak için de kullanılır. Her iki şekilde olması hakkında konuşun. Daha iyi bilmesi gereken bilim adamları bu konuda kesinlikle masum değildir. Son otuz yıldır şizofreniden kansere ve eşcinselliğe kadar her durum için bir genin keşfedildiği haberleri bombardımana tutuldu. Daha ileri incelemelerde, bu iddiaların çoğunun sahte olduğu ortaya çıktı veya durumu tam olarak açıklamadı. Örneğin, BRCA'nın keşfi yalnızca çok az sayıda meme kanseri vakasını açıklamaktadır. Ve bu genel olarak şimdiye kadarki kuraldır, insan hastalığında gerçekten rol oynayan genler, bu hastalıkların sadece çok küçük bir yüzdesini açıklıyor. Bu, bazılarının tüm 'gen için' yaklaşımının faydasını sorgulamasına yol açtı, ancak 'genetik karanlık madde' dediğim şey, nihayetinde her şeyi açıklayacak olan şifreli DNA arayışında ikiye katlandı.

Q

Ve epigenetik, doğaya karşı yetiştirme tartışmasında nereye uyuyor?

KİME

İdeal olarak, epigenetik, tartışmanın tamamen ortadan kaldırılmasında etkili olacaktır. Zigottan yetişkinliğe gelişimimiz hakkında artık bildiklerimiz göz önüne alındığında, Francis Galton'ın 19. yüzyılda ilk formüle ettiğinden beri ikilemin etrafta olması, skandaldır. Çevresel faktörlerin ve bu bağlamda DNA'nın etkileri ile ilgili konuları çerçevelemek için verimli bir yol değildir. Bazen bir soruyu ele almanın en iyi yolu, yetersiz formüle edildiği için onu görmezden gelmektir. Ancak o zaman ilerleme sağlanabilir. Epigenetiğin eve götüren mesajlarından biri, DNA'mızın neden olduğu kadar etki kadar etkiye de dayandığıdır. Bu nedenle, bir DNA parçasının gelişim üzerindeki etkilerini, hücresel ortamdan başlayıp sosyokültürel çevreye kadar uzanarak içinde bulunduğu çevreden bağımsız olarak değerlendirmenin bir yolu yoktur.

Q

Kitabında Epigenetik , obezite ve kilo alımının epigenetik bileşenleri hakkında yazıyorsunuz. Epigenetik değişikliklerin kilomuzu nasıl etkileyebileceğini ve epigenetiklerin obeziteye nasıl yaklaştığımızı nasıl etkilediğini açıklayabilir misiniz?

KİME

Son elli yılda obezitede yaşanan artış, insanlık tarihinde gerçekten görülmemiş bir durumdur. Bu artış açıkça genetik değişikliklerin bir sonucu değildir, ancak obezitenin görünüşte kalıtsal bir bileşeni vardır. Ailelerde nesilden nesile bulaşarak 'obezite genleri' arayışına yol açtı. Bu araştırmanın özellikle verimli olduğu kanıtlanmadı. Artık epigenomdaki pre- ve perinatal değişikliklerin obeziteye katkıda bulunan önemli bir faktör olduğunu biliyoruz. Bu pencerede hem çok fazla hem de çok az kalori, obezite ve kalp hastalığı ve Tip 2 diyabet gibi ilişkili rahatsızlıklar ile ilişkilidir, bu artık bir termostatın kalori eşdeğerinin seviyesini belirleyen genlerdeki epigenetik değişikliklere kadar izlenebilmektedir. Buna 'kalostat' deyin. Dolayısıyla obezite hem zenginliğin hem de yoksulluğun bir hastalığıdır.

Yoksullukla ilgili nesiller arası obezite, ilk olarak, II.Dünya Savaşı sırasında anne karnındayken Hollanda kıtlığı yaşayan çocuklarda fark edildi. Esasen, epigenetik olarak düşük kalorili bir dünyaya doğmaya hazırdılar, savaşın sonunda, besleyici yönden zengin bir ortam yaşadılar ve bu da onları, açlık yaşamayan kohortlarından daha obez yapma eğilimindeydi. Bu durumda kalostat, uterustaki yetersiz beslenmeyi telafi etmek için yüksek ayarlandı. Şaşırtıcı bir şekilde, çocukları da obeziteye daha yatkındı. Bu, özellikle çocukluk çağı kalorileri McDonalds'tan veya ilgili kaynaklardan geldiğinde, yoksullukla ilgili birçok obezite vakası için geçerlidir.

nasıl fransız kız olunur

Çok fazla iyi şey aynı zamanda epigenetik olarak programlanmış obeziteye de yol açar. Bu, refahla ilişkili obezite için geçerlidir. Bu durumda, çocuğun kalostatı da epigenetik olarak çok yükseğe ayarlanmış, hayatta kalmak için gerekli olanın çok ötesinde, çünkü kalostat tarafından çok fazla kalori norm olarak kabul ediliyor.

Kalostatı yaşam tarzı değişiklikleri yoluyla sıfırlamak zordur, ancak imkansız değildir. TV şovunda olduğu gibi çok kilo veren kişiler En büyük kaybeden - Kalostatın dikte ettiği şey nedeniyle nispeten kısa bir süre içinde geri kazanma eğiliminde olun. Ancak birçok epigenetik değişiklik (epimutasyonlar), mutasyonların aksine geri dönüşümlüdür. Güncel araştırmaların çoğu, kalori düzenlemesiyle ilgili anahtar genlerdeki epigenetik değişiklikleri tersine çevirmenin yolları ile ilgilidir. Bununla birlikte, obezitenin epigenetik açıklamalarını abartmak için obezite genlerini araştıran kişileri takip etmek yanlış olur. Sonuçta, sorun çok fazla kalori (aşırı yemek) ve çok az kalori (hareketsizlik) olarak kalır.

Q

Epigenetik değişiklikler aynı zamanda kanserle de ilişkilidir — bazı kanserlerin epigenetik süreçlerden kaynaklanması mümkün müdür ve uygulanabilir kanser tedavileri için çıkarımlar nelerdir?

KİME

Geleneksel kanser görüşüne somatik mutasyon teorisi (SMT) denir; buna göre kanser, tek bir hücrede bir onkojen veya bir tümör baskılayıcı genin mutasyonuyla başlar. Kanserin her aşaması, o hücre hattında metastazla sonuçlanan başka bir mutasyondan kaynaklanır. Bu bir ilk mutasyon teorisidir. SMT, biri epigenetik olan birkaç cephede sorgulanmıştır.

Kanserli hücrelerin karakteristik epigenetik değişiklikler sergilediği iyi bilinmektedir. Biri metilasyon olarak bilinen bir süreçle ilgilidir. Genel olarak metilasyon, bir genin aktivitesini baskılar. Bu nedenle, onkojenlerin kanserli hücrelerde demetilasyon (ve dolayısıyla aktive olma) eğilimi gösterirken, tümör baskılayıcı genlerin metillenmesi (ve dolayısıyla deaktive olması) şaşırtıcı değildir. Diğer bir karakteristik epigenetik değişiklik, DNA'yı çevreleyen ve DNA'ya ne kadar sıkı bağlandıklarına göre gen aktivitesini kontrol eden histon adı verilen proteinlerle ilgilidir. Histonlar ayrıca, gen aktivitesini baskılayan metillenebilir, bunlar ayrıca asetilasyon adı verilen biri de dahil olmak üzere çeşitli başka epigenetik değişikliklere maruz kalırlar. Kanser hücrelerindeki histonlar, normal asetilasyondan yoksun olma eğilimindedir, bunlar deasitale edilmiştir. Son olarak, kanser hücreleri, özellikle sonraki aşamalarda kromozomal kırılmalara ve yeniden düzenlemelere maruz kalır. Bu da epigenetik kontrolde bir çöküşü temsil eder, çünkü epigenetik süreçler kromozomların bütünlüğünü korur.

Pek çok kanserde epigenetik değişikliklerin birincil, hücrelerin raydan çıkmasının nihai nedeni olduğuna dair artan kanıtlar var. Dahası, bu hücreler, herhangi bir kanseri teşvik eden mutasyon değişmeden kalsa bile, bunlara neden olan epigenetik süreçleri tersine çevirerek epigenetik olarak kurtarılabilir. Bu harika bir haber, çünkü potansiyel olarak epigenetik tedaviler, radyasyon ve kemoterapi gibi mevcut tedavilerden çok daha az yan etki ile etkilenen hücrelere daha kesin olarak hedeflenebilir ve her ikisi de birçok sağlıklı hedef olmayan hücreyi öldürür. FDA birkaç epigenetik tedaviyi onayladı, ancak teknoloji henüz belirli hücreleri hedeflemek için mevcut değil. Bu, epigenetik kanser tedavilerinin bir sonraki sınırıdır.

Q

Otizmin epigenetik bir bileşeni olduğuna dair güçlü bir olasılık olduğundan bahsetmiştiniz. Bunun arkasında hangi araştırma var ve devam ediyor mu?

KİME

Otizm ve epigenetik arasında bir bağlantı olduğunu güvenle söylemek için henüz çok erken. Aktif bir araştırma alanı haline geldi ve yine mütevazı bir başarı gösteren otizm genlerinin araştırılmasına hoş bir katkı oldu. Otizmin etiyolojisi muhtemelen karmaşıktır ve kesinlikle önemli bir çevresel rol vardır, ancak şu anda çevresel aktörlerle ilgili ipuçları vardır.

Her durumda, erken gelişim sırasında ilgili çevresel faktörler ne olursa olsun, etkilerini epigenetik süreçler yoluyla uygulamalarını bekleriz. Şu anda, epigenetik araştırmaların çoğu, sözde damgalanmış genlere yöneliktir. Genomik damgalama, bir ebeveynden miras alınan gen kopyasının (alel) epigenetik olarak susturulduğu ve böylece yalnızca diğer ebeveynin alelinin ifade edildiği epigenetik bir süreçtir. İnsan genomunun yaklaşık% 1'i damgalanmıştır. Orantısız miktarda insan gelişimsel bozukluk, her iki alelin de ifade edildiği imprinting sürecindeki başarısızlıklardan kaynaklanır. Otizm Spektrum Bozukluğunun semptomlarında, bir dizi genin imprinting başarısızlığı suçlanmıştır.

Q

Endokrin bozucuların bizim için kötü olduğunu biliyoruz, ancak epigenetik açıdan neden zararlı olduklarını açıklayabilir misiniz?

KİME

Endokrin bozucular, insan hormonlarını, özellikle östrojeni taklit eden sentetik kimyasallardır. Pek çok çeşidi vardır ve çevrenin her yerde bulunan bir bileşeni, ekolojik ve sağlık felaketi haline gelmektedirler. Östrojen taklitleri özellikle erkek cinsel gelişimine zararlıdır. Balıklarda erkeklerin dişi olmasına neden olabilirler. Kurbağalarda erkek cinsel olgunluğunu durdururlar ve bizim gibi memelilerde anormal sperm gelişimi ve kısırlığa neden olurlar.

Yukarıda açıklandığı gibi, baskılı genler, özellikle endokrin bozuculara karşı savunmasızdır ve etkiler, nesiller boyunca iletilebilir. Fareler üzerinde yapılan önemli bir çalışmada, güçlü bir endokrin bozucu olan fungisit olan vinclozolin'in, maruz kalan dişi farelerin yavrularında sperm kusurları da dahil olmak üzere her türlü soruna neden olduğu gösterilmiştir. Yine de en endişe verici olan şey, sonraki üç neslin de asla vinclozoline maruz kalmamalarına rağmen kısır olmasıydı. Maruz kaldığımız kimyasalların etkileri kendimizle sınırlı kalmayabilir, aynı zamanda çocuklarımız, çocuklarımızın çocukları ve hatta çocuklarımızın çocukları olabilir. Bu epigenetik kalıtımın kabus gibi bir şeklidir.

Q

Epigenetik etkiler hücreler (ve biz) yaşlandıkça büyür. Ve epigenetik süreçlerin tersine çevrilme potansiyeli var… Peki, bazı yaşlanma süreçlerinin epigenetik olarak tersine çevrilebileceği sonucu mu var?

KİME

Yaşlanma epigenetik araştırmaların hızla büyüyen bir alanıdır ve şimdiden bazı şaşırtıcı sonuçlar vermiştir. Epigenetik süreçler yaşlanmayı çeşitli şekillerde etkiler. Belki de en temelde, yaşlanma ile DNA onarımında kademeli bir azalma söz konusudur. DNA'mız, en ünlüsü radyasyon olmak üzere çeşitli çevresel faktörlerden sürekli olarak tehdit altındadır. Hücre bölünmesi sırasında rastgele hatalar da önemlidir. Gençken, hasarlı DNA'nın onarımı biz yaşlandıkça sağlamdır, o kadar da değil. DNA onarımı süreci epigenetik kontrol altındadır ve bu epigenetik onarım yaşla birlikte yavaş yavaş azalır.

Ayrıca telomer adı verilen kromozomların uçlarındaki kapakların, kritik bir eşiğe ulaşana kadar her hücre bölünmesiyle kısaldığı, bu noktada hücre yaşlandığı ve artık bölünemediği iyi bilinmektedir. Yaşlanmayla birlikte, kanser ve diğer birçok rahatsızlıkla ilişkili olan bu noktaya daha fazla hücre ulaşır. Son epigenetik araştırmalar, bu telomer kısalmasının epigenetik kontrol altında olduğunu ve histonların her şeyin merkezinde olduğunu ortaya çıkardı.

Ama belki de yaşlanmakta olan epigenetiklerin en heyecan verici alanı, keşfeden sonra Horvarth'ın saati olarak adlandırılan epigenetik bir saat kavramıdır. İşin özü, genom çapındaki metilasyon miktarı ile ölüm oranı arasında güçlü bir ilişki olmasıdır. Biz gençken genomun çoğu metillenir, ancak metilasyon yaşlandıkça saat gibi sabit bir şekilde azalır. Metilasyon, hatırlama, genleri susturma eğilimindedir. Görünüşe göre yaşla birlikte, susturulması gereken artan miktarda gen, bizi her türlü rahatsızlığa karşı daha duyarlı hale getiriyor. Bilim adamları, epigenomdaki metilasyon miktarını okumaktan, bir bireyin yaşını etkileyici bir doğrulukla tahmin edebilirler.

Elbette, artık yaşla ilgili bu epigenetik süreçleri tersine çevirmeye yönelik çok sayıda epigenetik araştırma var. En umut verici olanı, genom çapında metilasyondaki yaşa bağlı azalmayı tersine çevirmek gibi görünüyor. Ancak bu daha yeni keşfedildiği için, bu araştırma henüz emekleme aşamasında. Folik asit gibi bazı yiyecekler ve takviyelerin metilasyonu teşvik ettiği bilindiğinden, en azından potansiyel olarak diyet müdahaleleri yararlı olabilir. Diğer epigenetik araştırmalar, telomer boyutundaki yaşa bağlı azalmayı tersine çevirmeye odaklanmıştır. DNA onarımının epigenetiği, karmaşıklığından dolayı kırılması daha zor bir ceviz olduğunu kanıtlamıştır.

Q

Ebeveynler olarak çocuklarımızın epigenetik (ve genel) sağlığını etkileyebileceğimiz fikri de ilgimizi çekiyor. Epigenetik . Bize daha fazlasını anlatabilir misin?

KİME

Bazı epigenetik etkiler yalnızca yaşam sürelerini değil, nesilleri de kapsar. Daha önce iki örnek tanımlamıştım: endokrin bozucu vinclozolin'in farelerde cinsel gelişim üzerindeki etkileri ve Hollanda'da açlık yaşayan kadınlardan doğanlarda artan obezite, kalp hastalığı ve diyabet insidansı. Kitabımın yayınlanmasından bu yana bir dizi başka örnek bildirildi. Orada, zayıf anne ebeveynliğinin neden olduğu farelerin stres tepkisindeki epigenetik değişikliklerin kuşaklar arası aktarımını uzun uzadıya tartışıyorum. İnsanlarda, ihmal edilmiş ve istismara uğramış (hem anne hem de baba) çocukların birkaç nesil boyunca her iki cinste de ihmal ve istismarı sürdürme eğiliminde olan değişen stres tepkisine dair kanıtlar vardır.

Ancak kuşaklar arası epigenetik etkilerin yalnızca küçük bir bölümü gerçek epigenetik kalıtımı temsil eder. Örneğin Hollanda Kıtlığının etkileri, epigenetik kalıtım örnekleri değildir, sadece nesiller arası epigenetik bir etkidir. Gerçek epigenetik kalıtım olarak sayılması için, epigenetik işaret veya epimutasyon, bir nesilden diğerine bozulmadan aktarılmalıdır. Bu aslında bitkilerde, mantarlarda ve bazı hayvanlarda oldukça yaygındır, ancak bizim gibi memelilerde değil. Farelerde kalıtsal epimutasyon örnekleri ve insanlar için bazı düşündürücü kanıtlar vardır. Yakın tarihli bir rapor, belirli bir kolon kanserine yatkınlığın epigenetik kalıtımını önerdi.

hayaletlerden nasıl kurtulurum

Yakın zamana kadar, 'aileden gelen' birçok özelliğin genetik olduğu varsayılıyordu. Artık, gerçek epigenetik kalıtım değilse de, çoğunun nesiller arası epigenetik etkilerden kaynaklandığını biliyoruz.

Q

Bugün var olan epigenetik üzerine yapılan araştırmalar büyüleyici olsa da, daha önümüzde uzun bir yol var gibi görünüyor. Daha fazla yanıt almamız için ne olması gerekiyor — zaman, kaynaklar, finansman?

KİME

Şu anda epigenetik çalışmalarının büyük bir ivmesi var. Ancak eski koruyucu genetikçilerin direnci de belirgindir. Birçoğu epigenetik aldatmacadan şikayet ediyor. Elbette, bazı gereksiz yutturmaca oldu. Epigenetiğe adanmış bazı web siteleri çöptür. Ama gerçek şu ki, epigenetikte abartılı bir bilgi gerekmez. Kanser, yaşlanma ve stres hakkındaki anlayışımız - aktif araştırmanın üç alanını adlandırmak gerekirse - epigenetikten edinilen bilgilerle zaten büyük ölçüde artmıştır. Ve sonra gelişim biyolojisinin tam kalbinde gizem var: Jenerik embriyonik kök hücrelerden oluşan bir top, kan hücrelerinden saç hücrelerine ve nöronlara kadar hepsi genetik olarak aynı olan 200'den fazla hücre tipine sahip bir bireye nasıl dönüşüyor? Kök hücreleri özel yapan şey epigenetiktir. Ve nöronları kan hücrelerinden farklı kılan da epigenetiktir.

Epigenetik araştırma bebeklik döneminin ötesine geçti, ancak ergenlik döneminin oldukça gerisinde. Bu nedenle, çok uzak olmayan bir gelecekte epigenetik araştırmalardan çok daha fazlasını bekleyebiliriz.